WYKŁAD O PRZYCZYNACH STARZENIA SIĘ dr n. med. Krzysztof Michalak
Nieenzymatyczna glikozylacja białek a proces starzenia się
Stulatkowie
Gdy przeprowadzono badania osób, których wiek przekroczył 100 lat, były w tej grupie osoby pijące i nie pijące, palące i niepalące, z wysokim i niskim cholesterolem, spokojni i wybuchowi, ćwiczący i nieruchawi. Wśród tych czynników nie odkryto istotnych różnic z pozostałą częścią społeczeństwa. Wszyscy oni mieli jednak pewne cechy wspólne zdecydowanie odróżniające ich od innych. Były to: wyjątkowo niski cukier, wyjątkowo niskie trójglicerydy i względnie niski poziom insuliny.
Czy można wiązać to współwystępowanie długowieczności i parametrów biochemicznych bezpośrednim związkiem przyczynowo- skutkowym? Badania ostatnich lat dają przynajmniej częściowo pozytywną odpowiedź na to pytanie. Niepodważalna wydaje się być rola cukru i insuliny w tym procesie. Trójglicerydy natomiast wydają się być jedynie skutkiem wzrostu cukru i insuliny we krwi i same w sobie nie przyspieszają w istotny sposób starzenia się.
W bieżącym artykule spróbuję przybliżyć nieco mechanizmy oddziaływania wysokich poziomów cukru na tempo procesu starzenia się.
Nieenzymatyczna glikozylacja
Podstawowy mechanizm niekorzystnego oddziaływania krążącego we krwi cukru to nieenzymatyczne przyłączanie się do różnych cząsteczek białkowych i zmienianie ich właściwości. Proces ten nazywamy nieenzymatyczną glikozylacją. Określenie „nieenzymatyczna” oznacza, że proces ten zachodzi samoistnie, bez specjalnych przyspieszaczy reakcji chemicznej, jakimi są enzymy. Oznacza więc, że podstawowym parametrem wyznaczającym szybkość zachodzenia tej reakcji w danej chwili jest aktualne stężenie glukozy (fruktozy, galaktozy) we krwi. Im wyższe jest to stężenie, tym szybciej zachodzi reakcja. Innym parametrem, który mógłby wpływać na szybkość reakcji jest temperatura. Wyższa temperatura ułatwia zajście każdej reakcji chemicznej, gdyż cząsteczki mają wówczas większą energię by pokonać barierę energetyczną broniącą przed zajściem reakcji.
Od razu na wstępie chciałbym podkreślić, że proces glikozylacji zachodzi w naszym organizmie bardzo powoli, a specjalne mechanizmy obronne non-stop „sprzątają” glikozylowane białka i budują nowe na ich miejsce. Przykładem procesu glikozylacji wykorzystywanym obecnie w medycynie jest oznaczanie glikozylowanej hemoglobiny przy monitorowaniu cukrzycy, która odzwierciedla średnie stężenie cukru we krwi w ostatnich 6-8 tygodniach. W czasie życia krwinki trwającego do 120 dni glikozylacji ulega średnio w warunkach prawidłowych ok. 10% cząsteczek hemoglobiny. Ponieważ we krwi są w danym momencie krwinki o różnym wieku, średnia zawartość hemoglobiny glikozylowanej wynosi ok. 5%.
W cukrzycy, gdy średnie stężenie cukru wzrasta np. 2-krotnie (z ok. 100mg% na ok. 200mg%) przyłączanie go do hemoglobiny wzrasta również w przybliżeniu dwukrotnie. Jednak ponieważ krwinki glikozylowane żyją krócej, średnie stężenie hemoglobiny glikozylowanej wzrasta nieco mniej niż 2x.
Etapy glikozylacji
Proces przyłączania się cząsteczki cukru do białka jest dwuetapowy. Pierwszy etap jest odwracalny, tzn. że po osiągnięciu stanu równowagi reakcja zachodzi z taką samą szybkością w obie strony. Stan równowagi osiągany jest po ok. 1 miesiącu, co w praktyce oznacza, że dla białek o szybkim obrocie w organizmie, nie jest on osiągany nigdy. Białka uglikozylowane zdążą zostać rozłożone, a na ich miejsce powstają nowe nieuglikozylowane. Drugi etap jest już nieodwracalny. Podlegają im białka pozostające długo w organizmie, jak np. kolagen (białko skóry, ścięgien, chrząstek, kości). Efektem tego etapu jest powstanie tzw. końcowych produktów zaawansowanej glikacji -(Advanced Glycation Endproducts, AGE). Używany w literaturze skrót AGE jest tu o tyle interesujący, że słowo age oznacza po angielsku właśnie starzeć się. Przez AGE rozumieć więc będziemy pewne związki chemiczne, których skomplikowanych nazw nie będę przytaczał, które można oznaczyć w badanych tkankach i płynach ustrojowych, i których ilość świadczy o zaawansowaniu nieodwracalnych procesów glikozylacji.
Przykłady glikozylacji
Skutki biologiczne powyższych procesów są wielorakie i prawdopodobnie nie wszystkie jeszcze są poznane. Co wiadomo już dziś?
Albumina – glikozylacja upośledza jej funkcje transportowe. Zmniejsza się jej zdolność transportu bilirubiny i długołańcuchowych kwasów tłuszczowych.
Białka błony erytrocyta – ich glikozylacja zmniejsza jej właściwości sprężyste, zmniejsza się więc zdolność erytrocytów do odkształcania w naczyniach włosowatych.
Katepsyna B – enzym biorący udział w przekształceniu proinsuliny w insulinę. Pod wpływem glikozylacji ulega zahamowaniu.
Antytrombiny III – jej glikozylacja prowadzi do przewagi procesów krzepnięcia nad procesami usuwania skrzepów.
Dysmutaza ponadtlenkowa – enzym ten jest elementem układu przeciwutleniaczy. Jego zahamowanie pod wpływem glikozylacji prowadzi do rozwoju tzw. stresu oksydacyjnego w komórce. Mówiąc prościej: wolne rodniki są wolniej usuwane, zwiększa się więc ich szkodliwe działanie.
Apolipoproteina B – podstawowe białko frakcji LDL. Glikozylacja w miejscu wiązania się z receptorem powoduje, że frakcja ta jest wolniej usuwana z krwi. W sumie nic złego się nie dzieje, tyle, ze wzrasta nieco LDL w osoczu, co często przyprawia badającego się niepotrzebnie o silny stres. Znając ogólnie panującą nam społeczną fobię przed wysokim LDL, od razu w tym miejscu dodam, że kwestia poziomu LDL we krwi zależy również od wielu innych czynników. Ponieważ poziom tego składnika krwi jest tak naprawdę w szerokim zakresie nieistotny, ewolucyjnie nie wykształciły się mechanizmy, które by regulowały jego poziom w wąskich granicach. Występuje w związku z tym duża zmienność osobnicza poziomu LDL w osoczu. W toku ewolucji osobnicy z wysokim lub niskim poziomem LDL nie byli po prostu eliminowani z populacji.
Kolagen – pod wpływem glikozylacji zwiększa się liczba wiązań krzyżowych między cząsteczkami kolagenu, co sprawia, że zwiększa się sztywność włókien kolagenowych, zmniejsza się również ich rozpuszczalność oraz podatność na trawienie enzymatyczne, co utrudnia jego regenerację.
Kwasy nukleinowe (DNA) – są cząsteczkami bardzo długo żyjącymi, mogą więc ulec znacznej modyfikacji pod wpływem cukru. Może to prowadzić do zmian w materiale genetycznym. Glikozylacja DNA może być wyjaśnieniem, dlaczego słynna sklonowana owca Dolly tak szybko się zestarzała. Przyczyną mogła być większa niż w normalnych warunkach glikozylacja materiału genetycznego.
Usuwanie AGE z organizmu
Problem radzenia sobie organizmu z glikozylacją można rozpatrywać w 2 aspektach. Pierwszy to usuwanie AGE z organizmu. Drugi to naprawianie skutków glikozylacji w organizmie. Wszystko co jest szkodliwe jest z organizmu usuwane. AGE również. Główną drogą usuwania tych związków są nerki. W niewydolności nerek spada więc ich wydalanie. Ilość AGE wzrasta wtedy w organizmie i proces starzenia postępuje nieco szybciej. AGE są rozpoznawane przez różne komórki w organizmie przy pomocy specjalnych receptorów. Jedną z takich komórek rozpoznających AGE są makrofagi – komórki żerne, komórki sprzątaczki. Połączenie się białka zawierającego na swojej powierzchni AGE do takiego receptora uruchamia szereg reakcji prowadzących w dużym skrócie do pobudzenia procesów trawienia tkanki i jej odbudowy. Dochodzi wtedy do wymiany uglikozylowanych białek tkankowych na nowe. Wymaga to oczywiście większej liczby reakcji chemicznych zachodzących w tej tkance i generalnie zwiększenia przemiany materii. Wzrasta zapotrzebowanie na budulec i energię.
Procesy naprawcze usuwające skutki glikozylacji postępują w miarę starzenia się organizmu coraz mniej efektywnie. Powoduje to, że tkanki stają się więc coraz bardziej wysycone przez AGE. Jeśli dochodzą do tego problemy z nerkami spowodowane m.in. przez AGE, usuwanie AGE postępuje coraz mniej sprawnie. W przypadku powstawania większych ilości AGE np. w cukrzycy, może zacząć rozwijać się błędne koło, które może być trudno przerwać.
Zmiany w narządach
Nerki – odkładanie się glikozylowanych białek w kłębkach nerkowych prowadzi do powstawania ich złogów, z czasem do stwardnienia kłębków i osłabienia ich pracy.
Soczewka – glikozylacja białek soczewki jest jednym z mechanizmów rozwoju zaćmy.
Układ nerwowy – gromadzenie się jednego ze związków należących do AGE w niektórych neuronach mózgu nasuwa podejrzenie, że AGE mogą mieć swój udział w procesie starzenia się neuronów oraz przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera. Przypuszcza się, że w rozwoju tej choroby współdziałają glikozylacja białek, stres oksydacyjny komórki i osłabiony pobór glukozy przez neurony.
Nerwy obwodowe – glikozylacja białek mieliny nerwów odgrywa prawdopodobnie istotną rolę w tzw. neuropatii cukrzycowej oraz upośledzeniu funkcji nerwów u osób w starszym wieku.
Płuca – tkanka łączna płuc, wskutek opisanych wcześniej zmian w budowie kolagenu, traci właściwości sprężyste i płuca nie rozciągają się tak łatwo przy nabieraniu powietrza. Zmniejsza się pojemność oddechowa płuc.
Chrząstki – zaobserwowano proporcjonalny do ilości AGE spadek zawartości proteoglikanów w chrząstkach. Wskazuje to na możliwość uczestnictwa AGE w rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów.
Kości – AGE mogą zaburzać wzrost i różnicowanie tkanki kostnej. Jedną z chorób, w rozwoju której podejrzewa się istotną rolę AGE jest postępująca z wiekiem osteoporoza. Dokładny mechanizm molekularny zachodzących zmian jest jednak dopiero badany i wymaga potwierdzenia.
Uwagi końcowe
Przedstawione tu informacje mogą przyczynić się do tego, że nieco inaczej będziemy patrzeć na proces wyprowadzania cięższych przypadków z niektórych chorób, w tym szczególnie cukrzycy i niewydolności nerek, jako mających najsilniejsze odbicie w świetle powyższego artykułu. Pragnę podkreślić, że rola glikozylacji białek w procesie starzenia i rozwoju wielu chorób to bardzo świeża, jeśli chodzi o rozwój medycyny dziedzina wiedzy. Powyższe informacje nie trafiły jeszcze do podręczników medycznych. Ja sam zetknąłem się z tym tematem bardzo niedawno. Stąd przedstawione w tym artykule informacje trzeba traktować mimo wszystko z pewną ostrożnością, by nie przecenić przypadkiem roli opisywanych procesów. Tym niemniej pełne poznanie tych zjawisk będzie z pewnością istotnym krokiem do poznania przyczyn tych, jak i wielu innych chorób.